近日，上海长征医院和广东农垦中心医院联合威尼斯144777视频的研究论文“Different Gene Alterations in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer between the eastern and southern China （中国华东和华南地区非小细胞肺癌患者的基因改变差异）”正式发表于期刊Heliyon（IF 4.0）^[1]。

引言

非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）是一种分子异质性疾病，其分子特征存在地区差异。例如，在西方的NSCLC患者中，EGFR突变约占10%-20%，而在亚洲人群中比例则高达40%-50%^{[2, 3]}。在中国，也有研究报道NSCLC患者的驱动突变发生率存在地域差异性，例如，曲靖市NSCLC患者的EGFR、ALK、ROS1和KRAS突变率与云南省其他地区相比有显著差异^[4]。因此，全面了解NSCLC患者的致癌突变及其与地域的关系，对于揭示遗传病因具有重要意义。

在本研究中，通过二代测序（Next-generation sequencing, NGS），研究人员对中国华东和华南地区的两个NSCLC患者队列进行了多种NSCLC相关癌基因的检测，并将鉴定的分子突变谱与临床特征和地域分布进行了关联性分析，旨在阐明不同地区队列之间NSCLC致癌突变是否存在地域差异。

研究结果

• 总体人群的基因改变概况

本研究共纳入来自华东地区的85例患者和来自华南地区的88例患者（表1）。研究人员利用OncoAiM®（Singlera）试剂盒对173份肿瘤样本进行了基于探针捕获的靶向NGS测序，获得了12个NSCLC相关癌基因（ALK, BRAF, EGFR, ERBB2, FGFR1, KRAS, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1, TP53）的全外显子测序结果，以及ALK、ROS1和RET基因的基因重排/融合情况。

93.6% （162/173）的肿瘤样本存在至少一种体细胞改变，其中TP53和EGFR的总突变率均超过50%（图1A和1B）。

EGFR突变在女性、非吸烟者或I期肿瘤患者中突变率更高（图2A-C）。

KRAS突变更多发生在男性或吸烟者中（图2D和2E）。

TP53突变在I期肿瘤患者中出现频率更低（图2F）。

表1 173例NSCLC患者基本信息

图1 162例NSCLC患者基因改变图谱

图2 NSCLC患者临床特征与基因突变的相关性

• 华东和华南地区NSCLC患者表现出不同的分子特征

华东和华南队列的NSCLC患者呈现了地域差异性的驱动突变图谱（图1A和1B）。

华东地区患者的EGFR突变率显著高于华南地区（图3A），相反，TP53突变率则显著低于华南地区（图3B）。

EGFR 19Del突变在华南地区的女性或非吸烟者中更常见，而EGFR L858R突变在华东地区的女性或非吸烟者中更常见（表2）。

共6例患者携带ERBB2外显子20插入，其中华东队列包括4例A775_G776insYVMA和1例A775_G776insAVMA（图3C），而华南队列仅一例Tyr742_Ala745dup（图3D）。

图3 华东和华南地区NSCLC患者基因改变特征差异

表2 华东和华南地区的EGFR热点突变与患者性别或吸烟史的相关性

• 单核苷酸变异的碱基置换特征存在地域差异性

研究者进一步探究了华东和华南队列中，单核苷酸变异的碱基置换是否存在地域差异。

T>G碱基颠换是华东队列中最常见的碱基置换类型，而华南队列中最常见的是C>T碱基转换，并且其出现频率显著高于华东队列（图4A）。

华南队列中，C>T碱基转换最常发生于CpG二核苷酸中（图4B）。

与C>T碱基转换相关的基因突变中，TP53突变在两个队列中均占比最高（图4C和4D）。

图4 华东和华南地区NSCLC患者的碱基置换特征差异

小结

本研究揭示了中国华东和华南地区NSCLC患者的关键癌基因突变特征的地域差异性，这些不同的突变模式有助于探究不同背景NSCLC患者的遗传病因和致癌机制，同时也为优化NSCLC患者的个体化分层治疗提供了依据。

参考文献

[1] C. Liu, K. Li, Y. Sui, H. Liu, Y. Zhang, Y. Lu, W. Lu, Y. Chen, G. Wang, S. Xu, T. Xiang, Y. Cai, K. Huang, Different gene alterations in patients with non-small-cell lung cancer between the eastern and southern China, Heliyon, 9 (2023) e20171.

[2] Y. Shi, J.S. Au, S. Thongprasert, S. Srinivasan, C.M. Tsai, M.T. Khoa, K. Heeroma, Y. Itoh, G. Cornelio, P.C. Yang, A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER), J Thorac Oncol, 9 (2014) 154-162.

[3] J.H. Suh, A. Johnson, L. Albacker, K. Wang, J. Chmielecki, G. Frampton, L. Gay, J.A. Elvin, J.A. Vergilio, S. Ali, V.A. Miller, P.J. Stephens, J.S. Ross, Comprehensive Genomic Profiling Facilitates Implementation of the National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Lung Cancer Biomarker Testing and Identifies Patients Who May Benefit From Enrollment in Mechanism-Driven Clinical Trials, Oncologist, 21 (2016) 684-691.

[4] Y. Zhou, F. Ge, Y. Du, Q. Li, J. Cai, X. Liu, Y. Guo, Z. Shen, L. Duan, Z. Huang, F. Yao, C. Zhu, H. Shi, Y. Huang, Unique Profile of Driver Gene Mutations in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer in Qujing City, Yunnan Province, Southwest China, Front Oncol, 11 (2021) 644895.

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